Vie Biliari

Le vie biliari

Classificazione dei tumori delle vie biliari

Tra i tumori maligni primitivi del fegato, il più frequente è il carcinoma epatocellulare o epatocarcinoma (HCC), che origina dagli epatociti, le cellule principali del fegato. Il tumore della colecisti e i colangiocarcinomi (CCA) o carcinomi delle vie biliari, più rari, sono neoplasie che originano dai colangiociti, le cellule di rivestimento dei dotti che trasportano la bile prodotta dal fegato. Sono per incidenza la seconda neoplasia primitiva del fegato e rappresentano il 15-20% circa delle neoplasie primitive epatiche. A differenza dell’HCC, il CCA può insorgere su un fegato senza alcuna problematica di malattie croniche o di cirrosi, ed è una neoplasia ad alta malignità. Queste neoplasie sono più frequenti nelle donne e l’incidenza aumenta con l’età, con un picco oltre i 65 anni.

Le vie biliari
Figura 1. Anatomia del sistema biliare e classificazione dei colangiocarcinomi in base alla loro origine.

Anatomia del sistema biliare e classificazione dei colangiocarcinomi in base alla loro origine.
Fonte: American Gastroenterological Association

W. B. Saunders Co

I colangicarcinomi possono originare in diversi punti dell’albero biliare e sono classificati in base alla loro sede. Il sistema biliare è costituito da dotti che si dividono in intra- ed extraepatici. Le vie biliari intraepatiche si formano dalla unione di capillari e di piccoli dotti biliari all’interno del fegato che per confluenze successive formano due radici biliari, di destra e di sinistra, a livello della vena porta del fegato, il cosiddetto ilo epatico. Le vie biliari extraepatiche iniziano con i dotti epatici destro e sinistro che si uniscono nel dotto epatico comune, lungo 2-3 cm e dal diametro di circa 5 mm. Poco dopo l’uscita dal fegato, esso si connette al dotto cistico, che drena la colecisti o cistifellea, formando il coledoco, o via biliare principale, un condotto lungo circa 4–5 cm con calibro di circa 6 mm che raccoglie la bile proveniente da tutte le vie biliari. Il coledoco nel suo ultimo tratto attraversa la testa del pancreas, a livello del quale si unisce con il dotto pancreatico per sboccare infine nella papilla, un piccolo rilievo all’interno della parete del duodeno, la prima parte dell’intestino tenue collegata allo stomaco. Facendo quindi riferimento all’origine lungo questo decorso si possono distinguere quattro tipi di tumori che hanno origine dalle vie biliari:

  • il colangiocarcinoma intraepatico (iCCA), che origina dai dotti biliari periferici (fino alle ramificazioni biliari di secondo ordine) e rappresenta il 10-15% dei colangiocarcinomi;
  • il colangiocarcinoma peri-ilare (o tumore di Klatskin, pCCA), che origina dai grossi dotti biliari prossimi all’ilo epatico (il punto in cui le strutture vascolari e biliari entrano nel fegato), tra le ramificazioni biliari di secondo ordine e l’origine del dotto cistico, e rappresenta il 60-70% dei colangiocarcinomi;
  • il colangiocarcinoma distale o extraepatico (dCCA), che origina dal tratto terminale della via biliare distalmente all’origine del dotto cistico (20% circa dei colangiocarcinomi);
  • il tumore della colecisti, che origina dalla colecisti o cistifellea, un organo a forma di sacco, lungo circa 7-9 cm, posto al di sotto del fegato, con la funzione di contenere e concentrare la bile, necessaria per la digestione e l’assorbimento dei grassi.

Nei CCA la massa tumorale si sviluppa solitamente nella cavità interna dell’organo, ostruendo i dotti biliari, ma può anche espandersi verso l’esterno infiltrando e superando la parete fino a invadere gli organi circostanti (fegato, duodeno, coledoco).

Diagnosi

Il primo passo è l’attenta valutazione dei sintomi e dei segni clinici (ittero, presenza di masse addominali). In questa fase è importante verificare la presenza di patologie associate che possono aumentare il rischio di tumore. I tumori delle vie biliari non sono sempre facilmente identificabili e a volte risultano mal delimitabili o indistinguibili dai processi infiammatori.

Fattori di rischio

Come per altri tumori, svariate condizioni che causano uno stato di infiammazione cronica delle vie biliari rappresentano fattori di rischio per lo sviluppo dei CCA. La litiasi intraepatica o colangite piogenica ricorrente (malattia causata dalla presenza di calcoli all’interno delle vie biliari) è un fattore predisponente, rilevante dal punto di vista epidemiologico.

Evoluzione della malattia e prognosi

Lo stadio di un tumore indica essenzialmente quanto la malattia è estesa e viene definito in base alla grandezza o al grado di infiltrazione tumorale della parete delle vie biliari, all’eventuale coinvolgimento dei linfonodi ed alla presenza di metastasi in altri organi. Determinare lo stadio del tumore è importante per decidere la terapia più indicata per il paziente.

Terapie

La scelta della terapia più adatta dipende da più fattori, tra i quali lo stadio, il tipo di tumore e le condizioni generali del paziente. Il colangiocarcinoma trova nella chirurgia resettiva ad intento radicale l’unica opzione terapeutica potenzialmente curativa. Tuttavia, per lo stadio della malattia spesso avanzato all’esordio, la chirurgia è possibile in meno della metà dei pazienti

Dopo le terapie

Dopo l’intervento chirurgico il paziente torna ad alimentarsi in modo normale e non sono necessari cambiamenti delle abitudini di vita. Al completamento delle terapie segue un programma di controlli medici a scadenze periodiche, con l’obiettivo di identificare un’eventuale recidiva, valutare e trattare le possibili complicanze e garantire un supporto nel ritorno alla normalità.

Prevenzione e sintomi

Prevenzione

Non esistono strategie di prevenzione specifiche per i tumori della cistifellea e delle vie biliari; limitare fattori di rischio come sovrappeso, fumo, alcol e l’esposizione a sostanze chimiche può diminuire la probabilità di sviluppare questi tipi di neoplasie. Anche la vaccinazione contro il virus dell’epatite B può ridurre il rischio di insorgenza di colangiocarcinoma.

Sintomi

I sintomi dei tumori delle vie biliari si manifestano in genere solo negli stadi avanzati della malattia, e si differenziano spesso in base all’origine della neoplasia in questione. I pazienti con colangiocarcinoma intraepatico possono essere totalmente asintomatici o manifestare stanchezza, dolore addominale, diffuso o localizzato nella parte destra superiore, inappetenza, nausea e perdita di peso. A differenza di quanto avviene nei colangiocarcinomi peri-ilari e distali, l’ittero (colorito giallo della pelle e degli occhi) tende a manifestarsi tardivamente, ed è spesso indice di malattia avanzata.

I pazienti con colangiocarcinoma peri-ilare e distale mostrano invece una rapida insorgenza dei sintomi associati all’ostruzione biliare (cioè la riduzione o il blocco del flusso biliare), in particolare di ittero, spesso accompagnato da prurito diffuso e da un colore scuro delle urine e chiaro delle feci. In un terzo dei pazienti il tumore si può manifestare con la colangite, un’infezione delle vie biliari che causa febbre alta, dolore addominale e ittero.

Occasionalmente, i pazienti con cancro della colecisti presentano un quadro clinico che può simulare la colica biliare (il dolore tipico provocato dalla presenza di calcoli nella cistifellea) o la colecistite, un’infiammazione acuta della colecisti con dolore e febbre. Più spesso il colangiocarcinoma dà segno di sé tardivamente, con la presenza di una massa addominale o per la comparsa di sintomi aspecifici non direttamente riconducibili (malessere, gonfiore, febbricola, stanchezza, etc), motivo per cui i pazienti che ne soffrono ricevono spesso una diagnosi in fase avanzata.

Diagnosi

Fonte: The WJG Press and Baishideng – World J Gastroenterol

Il primo passo per una diagnosi tempestiva è l’attenta valutazione da parte del medico dei sintomi e dei segni clinici (ittero, presenza di masse addominali). In questa fase è importante anche verificare la presenza di patologie associate che possono aumentare il rischio di sviluppare il tumore. Nonostante molti pazienti abbiano esami ematici nella norma, soprattutto nelle fasi precoci della malattia, in alcuni casi è possibile riscontrare elevati livelli degli enzimi epatici (transaminasi), della bilirubina, delle gamma-GT e della fosfatasi alcalina. I marcatori tumorali CEA e CA19-9, ricercati nel sangue e incrementati in diversi tumori addominali, hanno uno scarso ruolo nella diagnosi, sia perché non sono specifici per questo tumore sia perché sono elevati anche in condizioni non tumorali, di sola infiammazione delle vie biliari. Il CA19-9 ha tuttavia un ruolo prognostico, in quanto livelli molto alti di questo marcatore suggeriscono la presenza di una malattia avanzata o metastatica.

Tuttavia, occorre tenere presente che i tumori delle vie biliari non sono sempre facilmente identificabili, soprattutto per quanto riguarda quelli che interessano il tratto extraepatico o l’ilo epatico, che a volte risultano mal delimitabili o indistinguibili dai processi infiammatori. In questi casi spesso si osserva un segno indiretto della loro presenza, come la dilatazione dei dotti biliari a monte del tratto interessato dal tumore. Il cardine della diagnosi sta negli accertamenti radiologici; gli esami più utilizzati sono l’ecografia addominale, la tomografia computerizzata (TAC, che oltre a visualizzare il tumore e i suoi rapporti con le strutture vascolari e biliari all’interno e all’esterno del fegato serve anche per verificare la presenza di metastasi a distanza o il coinvolgimento di organi circostanti) e la risonanza magnetica, che è in grado di fornire dettagli anatomici importanti soprattutto per quanto riguarda le vie biliari di grosso calibro in prossimità dell’ilo epatico e nel tratto extraepatico. La tomografia a emissione di positroni (PET) sfrutta l’avidità del tumore per gli zuccheri ed è utile per verificare la presenza di metastasi a distanza e nei linfonodi, oltre che per verificare in seguito la risposta alle terapie.

Altri esami più approfonditi vengono eseguiti per chiarire l’anatomia fine del tumore, per ottenere frammenti della neoplasia così da giungere alla diagnosi istologica e soprattutto per drenare la bile nei pazienti in cui il tumore abbia causato un’ostruzione delle vie biliari.

La colangiografia retrograda endoscopica (ERCP) si effettua con un endoscopio: un tubo sottile e molto flessibile che viene inserito dal cavo orale e permette di raggiungere il rilievo della papilla biliare situata nel duodeno, dove la bile normalmente viene scaricata nell’intestino per facilitare i processi digestivi. Con l’endoscopio è possibile effettuare esami con mezzo di contrasto (colangiografie) e prelievi di tessuto (biopsie). Per questa via è anche possibile inserire all’interno delle vie biliari delle protesi, cioè dei piccoli tubi in plastica che consentono di valicare tratti ostruiti della via biliare permettendo così lo scarico normale della bile oltre l’ostruzione tumorale. Nei casi in cui la via endoscopica non sia praticabile, è possibile raggiungere le vie biliari pungendole direttamente con un ago che dall’esterno attraversa il fegato con una procedura denominata colangiografia percutanea trans-epatica (PTC). Essa è eseguita sotto assistenza anestesiologica e in ambiente radiologico adeguato e permette anch’essa di posizionare dei cateteri in grado di portare all’esterno la bile in eccesso che non riesce a superare una eventuale stenosi causata da un tumore. L’ecoendoscopia è un ulteriore mezzo di diagnosi che è costituito da un ecografo miniaturizzato e inserito in un endoscopio. Con l’ecoendoscopia si può quindi eseguire un’ecografia dall’interno delle strutture di interesse.

Fonte: Boston Scientific Corporation

Per avere una diagnosi di certezza soprattutto nei casi in cui l’intervento chirurgico non appare subito possibile, è sempre molto importante eseguire la biopsia, che consiste in un prelievo di tessuto attraverso puntura diretta del fegato. La biopsia è eseguibile, dunque, o per via endoscopica (ERCP) o dall’esterno (PTC). Il campione di tessuto prelevato da micro-pinze viene poi analizzato per la ricerca di cellule tumorali e per analizzarne le caratteristiche molecolari, al fine di meglio indirizzare le eventuali cure farmacologiche su bersagli specifici (terapie target).

Fattori di rischio

Come per altri tumori, svariate condizioni che causano uno stato di infiammazione cronica delle vie biliari rappresentano fattori di rischio significativi per lo sviluppo dei CCA. La litiasi intraepatica o colangite piogenica ricorrente (malattia causata dalla presenza di calcoli all’interno delle vie biliari) è un fattore predisponente, rilevante dal punto di vista epidemiologico. Un’altra condizione associata allo sviluppo di CCA è la colangite primitiva sclerosante, una patologia nella quale le vie biliari sono interessate da un processo infiammatorio cronico su verosimile base autoimmune, con formazione di cicatrici nei dotti stessi. Sia nella litiasi intraepatica che nella colangite sclerosante si possono sviluppare varie complicanze benigne come il restringimento dei dotti (stenosi), ascessi o formazione di masse pseudo-tumorali di origine infiammatoria, tutti quadri che possono far pensare ad un CCA, rendendo complessa la diagnosi di tumore insorto in questi contesti. Nei Paesi asiatici il fattore di rischio più importante è rappresentato dalle infezioni da parassiti, presenti frequentemente nel pesce crudo che, una volta ingeriti passano dall’intestino al fegato stabilendosi nelle vie biliari, all’interno delle quali causano una risposta infiammatoria cronica. Una lunga storia di epatiti virali di tipo B o C, più frequentemente associate all’epatocarcinoma, è un fattore di rischio anche per il CCA, in quanto favorisce lo sviluppo di cirrosi, la sostituzione del normale tessuto epatico con cicatrici fibrotiche e noduli di rigenerazione. Anomalie nella giunzione bilio-pancreatica (ovvero nel punto di congiunzione del dotto biliare con il dotto pancreatico), o la presenza di polipi o di cisti congenite del coledoco (malattia di Caroli) possono aumentare il rischio di insorgenza di tumore delle vie biliari.

Altri fattori di rischio, più comuni ma meno rilevanti, includono l’età avanzata, alcune patologie come il diabete e fattori legati allo stile di vita come obesità, consumo di alcol e  fumo. 

Infine, il rischio di sviluppare il tumore è legato ad alcune malattie ereditarie come la sindrome di Lynch (sindrome del tumore del colon-retto non poliposico ereditario, HNPCC) e la papillomatosi biliare multipla.

Avere una storia familiare di tumore della cistifellea o delle vie biliari, espone le persone ad un maggiore rischio di sviluppare queste patologie, anche se esso resta complessivamente basso data la rarità di questi tumori.

Evoluzione della malattia e prognosi

Lo stadio di un tumore indica essenzialmente quanto la malattia è estesa e viene definito in base alla grandezza o al grado di infiltrazione tumorale della parete delle vie biliari (T), all’eventuale coinvolgimento dei linfonodi (N) e alla presenza di metastasi in altri organi (M). Determinare lo stadio del tumore (stadiazione) è importante per decidere la terapia più indicata per il paziente in quel momento (chirurgia, chemioterapia, radioterapia). Negli stadi iniziali, con malattia di piccole dimensioni o nella quale le cellule cancerose sono presenti solo negli strati più interni della colecisti o del dotto biliare, in assenza di metastasi ai linfonodi regionali, la chirurgia consente un’asportazione radicale della malattia con le migliori prospettive di cura. Nelle fasi più avanzate il tumore può invadere estesamente il fegato, coinvolgere i vasi sanguigni di accesso al fegato (la vena porta e l’arteria epatica), i linfonodi e altri organi a distanza (polmoni, peritoneo, ossa), rendendo la chirurgia un’opzione solo per casi selezionati, con malattia limitata al fegato e ai linfonodi regionali e spesso in associazione alla chemioterapia. Come per molti altri tipi di tumore, a uno stadio più basso corrisponde una migliore prognosi, ovvero maggiori prospettive di sopravvivenza. Anche dopo trattamenti curativi quali la chirurgia, il tumore si può ripresentare a distanza con una recidiva, che può interessare il fegato, i linfonodi o altri organi come malattia metastatica.

Terapie

La scelta della terapia più adatta dipende da diversi fattori, tra i quali lo stadio, il tipo di tumore e le condizioni generali del paziente. Il colangiocarcinoma trova nella chirurgia resettiva ad intento radicale l’unica opzione terapeutica potenzialmente curativa. Tuttavia, per lo stadio della malattia spesso avanzato all’esordio, il trattamento chirurgico è possibile in meno della metà dei pazienti ai quali viene diagnosticato questo tumore e, quando indicato, è spesso rappresentato da resezioni epatiche complesse ed estese che è bene eseguire in centri di riferimento con provata esperienza. Il tipo di procedura chirurgica da effettuarsi si basa sulla posizione anatomica del tumore all’interno del tratto biliare.

Nei pazienti con tumore alla colecisti resecabile l’intervento chirurgico consiste nella colecistectomia, ovvero la rimozione dell’organo, associata all’asportazione anche della parte di fegato a contatto con la cistifellea, dei linfonodi e, a seconda della sede del tumore, anche del tratto extraepatico della via biliare. In caso di colangiocarcinoma intraepatico viene eseguita una resezione epatica con rimozione del tumore e di una porzione variabile di tessuto epatico sano circostante (margine di resezione), in base alla posizione del tumore ed ai suoi rapporti con i vasi sanguigni intraepatici. Nel colangiocarcinoma peri-ilare o tumore di Klatzkin, data la sede centrale con interessamento dei dotti epatici principali, è sempre necessaria un’epatectomia maggiore con asportazione del fegato destro o sinistro a seconda della sede del tumore. Nei casi più avanzati possono essere necessarie anche resezioni vascolari complesse e ricostruzioni. Il fegato può continuare a svolgere efficacemente il suo ruolo anche se viene rimosso il 70% del suo volume totale, purché la porzione rimanente sia in buone condizioni di funzionalità. Nel caso in cui la resezione pianificata superasse questa soglia possono rendersi necessarie procedure radiologiche o interventi chirurgici in 2 tempi, per ridurre l’afflusso di sangue nella parte di fegato da asportare e consentire quindi al fegato residuo di crescere (procedura di ipertrofizzazione epatica) prima dell’asportazione del tumore.

Siccome anche nei pazienti operabili il tasso di recidiva dopo la rimozione chirurgica è elevato, interessando oltre la metà dei casi a 2 anni dall’intervento, dopo l’operazione chirurgica viene spesso indicato, in base alle caratteristiche della malattia ed all’esito dell’esame istologico, un trattamento di chemioterapia adiuvante (preventiva), al fine di ridurre la probabilità di recidiva di malattia. Quando il margine di tessuto lungo il quale la neoplasia è stata asportata presenta un’infiltrazione di cellule tumorali, dopo l’operazione il paziente può anche essere sottoposto a cicli di radioterapia.

Purtroppo, la maggior parte dei pazienti con tumori delle vie biliari arriva alla diagnosi quando la malattia è già in stadio avanzato. In questi casi, la terapia scelta in prima istanza è rappresentata dalla chemioterapia. Lo schema terapeutico standard per il trattamento iniziale (di prima linea) prevede la combinazione di gemcitabina e cisplatino. Altri regimi chemioterapici, utilizzati in linee successive alla prima, sono il FOLFOX o la capecitabina. In alcuni casi trattamenti combinati chemio-radioterapia sono utilizzati con intento palliativo per il controllo dei sintomi nella malattia avanzata.

Studi recenti di analisi genetica dei tumori hanno dimostrato che le neoplasie delle vie biliari hanno numerose mutazioni geniche che possono essere colpite selettivamente dai nuovi trattamenti. Oggi sono disponibili test per la loro caratterizzazione molecolare, oltre a studi clinici in fase avanzata di sviluppo, per valutare l’efficacia di terapie a bersaglio molecolare e dell’immunoterapia per trattare questi tumori. La profilazione genomica (cioè la ricerca delle possibili mutazioni) è consigliata ad ogni paziente affetto da tumore delle vie biliari, specialmente nel caso di colangiocarcinomi intraepatici, in quanto oltre la metà di essi presentano almeno una mutazione per la quale è indicato l’uso di terapie mirate. Tali farmaci colpiscono le cellule tumorali in modo più selettivo della chemioterapia tradizionale, e funzionano anche quando quest’ultima fallisce; hanno inoltre effetti collaterali diversi e più gestibili. Tra le alterazioni genetiche più frequenti ricordiamo FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor), mutato nel 10-16% dei colangiocarcinomi intraepatici, che rende il tumore sensibile a inibitori selettivi di questo recettore con tassi di risposta elevati ed una prognosi migliore; analogamente i pazienti con mutazioni del gene IDH1 rispondono ad un inibitore selettivo dell’enzima, mutato in circa il 15% dei casi. La profilazione genomica alla diagnosi è ormai un nuovo standard per la cura dei pazienti affetti da queste neoplasie.

Dopo le terapie

Dopo l’intervento chirurgico il paziente torna ad alimentarsi in modo normale e non sono in genere necessari cambiamenti delle abitudini di vita. Al completamento delle terapie segue un programma di follow-up, ovvero di controlli medici a scadenze periodiche, con i seguenti obiettivi:

  • identificare il più precocemente possibile un’eventuale recidiva, che in alcuni casi può essere trattata anche con un nuovo intervento chirurgico ad intento radicale;
  • valutare e trattare le possibili complicanze legate al trattamento effettuato; 
  • garantire un supporto psicologico nel ritorno alla normalità. 

Le visite mediche prevedono la revisione della storia clinica del caso, l’esame obiettivo e clinico del paziente, l’esecuzione di esami del sangue (compresa la rivalutazione dei marcatori tumorali CEA e Ca19.9, il cui innalzamento può indicare una recidiva) e di esami strumentali (solitamente, una TAC torace/addome con mezzo di contrasto).

La ricerca…

L’asportazione chirurgica del colangiocarcinoma intraepatico rappresenta spesso l’unica opzione curativa di trattamento e garantisce risultati di gran lunga superiori rispetto alle altre possibili terapie. Tuttavia, solo una parte dei pazienti affetti da questi tumori può beneficiare della chirurgia.

Alcuni pazienti non sono operabili pur non presentando una diffusione metastatica del tumore, a causa dell’invasione di importanti vasi sanguigni o di rami biliari o ancora per esiguità del fegato residuo in caso di resezione. Il trapianto di fegato in alcuni di questi rende possibile l’asportazione chirurgica di questi tumori localmente avanzati. L’impiego del trapianto di fegato è parte nel nostro Gruppo di sofisticati protocolli di studio dei fattori tumorali che permettano di ipotizzare miglioramenti netti della probabilità di guarire in caso di trapianto. Un’altra area di ampia ricerca clinica è tesa a trovare combinazioni di farmaci e trattamenti non-chirurgici (es. radioterapici) in grado di arrestare la progressione della malattia. Come per i tumori del pancreas ciò ha lo scopo di favorire una migliore selezione dei potenziali candidati gli interventi chirurgici complessi (strategia cosiddetta “neoadiuvante”) e comunque a “cronicizzare” la malattia estesa con lo scopo di aumentare qualità e quantità di vita in varie categorie di pazienti, a seconda della loro condizione di malattia iniziale.


…continua

In particolare, una serie di ricerche promosse dal nostro team è focalizzata su un particolare sottogruppo di colangiocarcinomi intraepatici, che presentano un’alterazione genetica di un particolare recettore cellulare (es. FGFR2) tale da rendere questi tumori sensibili ad una classe di farmaci sviluppati di recente. Dai risultati di queste ricerche, per ora svolte su pazienti con tumori avanzati, si potrà in futuro pensare di consentirne l’utilizzo anche in stadi di malattia più precoce, per migliorare i risultati della chirurgia. Lo studio delle alterazioni genetiche dei colangiocarcinomi permetterà di chiarire i meccanismi con cui il tumore sviluppa resistenza a questi nuovi farmaci.

Altri studi in corso sono volti ad indagare il ruolo della linfadenectomia, cioè l’asportazione dei linfonodi regionali, da associare alla resezione del tumore del fegato, soprattutto nei tumori inziali, in modo da standardizzare questa fondamentale pratica per determinare più precisamente la diffusione di malattia e potenzialmente ridurre l’elevato tasso di recidiva di questi tumori.

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Il gruppo multidisciplinare sulle Neoplasie delle Vie Biliari dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano

Vie Biliari

Vie Biliari

Il gruppo di lavoro sulle Neoplasie delle Vie Biliari è costituito da professionisti con competenze diverse nella gestione delle varie terapie, farmacologiche, chirurgiche, radioterapiche, interventistiche radiologiche e endoscopiche da applicare ai pazienti con tumori delle vie biliari.

Come detto più sopra i pazienti con neoplasie delle vie biliari sono molto complessi e non è facile arrivare alla scelta del migliore trattamento disponibile per ciascun caso. La valutazione comporta lo studio della presentazione della neoplasia in relazione alle condizioni del paziente, alle sue co-morbidità ed alla necessità di preservarne la migliore qualità e quantità di vita. Ogni strategia viene condivisa con il/la paziente ed i suoi famigliari, in una logica di informazione e di trasparenza tesa a trovare il massimo beneficio per ogni intervento.

Ad eccezione dei tumori in stadio molto precoce, nei quali l’intervento chirurgico è in grado di ottenere la completa asportazione della malattia con un basso tasso di complicanze, vi sono evidenze scientifiche che gli esiti delle cure sono migliori se terapie di diverso tipo sono integrate tra loro

Il trattamento dei tumori delle vie biliari all’Istituto Nazionale Tumori si avvale della preziosa risorsa del trapianto di fegato, che attraverso la sostituzione d’organo rende possibile l’asportazione del tumore anche nei casi in cui l’infiltrazione tumorale dei vasi e delle vie biliari controindica la chirurgia resettiva. Le competenze acquisite in ambito trapiantologico, consentono al team chirurgico che opera all’interno del gruppo “Neoplasie delle Vie Biliari” di disporre della necessaria esperienza nelle tecniche di ricostruzione vascolare, importante anche nella resezione di tumori localmente avanzati che non possono accedere al trapianto. Tali tecniche chirurgiche avanzate vengono integrate nell’ambito di complesse strategie oncologiche: in particolare nei tumori localmente avanzati, la terapia si avvale spesso sia di una fase definita “neoadiuvante”, con un trattamento chemioterapico o chemio-radioterapico che precede l’intervento chirurgico allo scopo di ridurre la diffusione tumorale e facilitare il raggiungimento della radicalità oncologica ottenibile con approcci chirurgici o trapiantologici. Dopo l’intervento sono in genere proposti trattamenti “adiuvanti”, volti a massimizzare il risultato ottenuto con la chirurgia. 

Le varie strategie di diagnosi e cura dei tumori delle vie biliari sono raggruppate nelle seguenti aree di lavoro:

Area chirurgica
L’intervento chirurgico rappresenta spesso l’unica opzione curativa per i pazienti con tumore delle vie biliari. Essa si avvale sia della risorsa del trapianto sia di tecniche avanzate di ipertrofizzazione epatica (per l’esecuzione epatectomie allargate), di resezione e ricostruzione vascolare e biliare, di mappatura del tumore sia esso presente all’interno del fegato o nelle sedi extraepatiche.  Come per ogni approccio moderno alla chirurgia oncologica il nostro gruppo è teso alla realizzazione di interventi più conservativi possibile, con risparmio cioè della porzione più grande possibile di fegato sano residuo;

Area farmacologica e di terapie a bersaglio molecolare o di immunoterapia
Grazie agli schemi di poli-chemioterapia, cioè alla combinazione di farmaci con diverso meccanismo di azione, ed alla recente introduzione di terapie mirate basate su bersagli molecolari i risultati del trattamento con farmaci dei tumori delle vie biliari degli ultimi anni sono molto migliorati. In combinazione con le nuove forme di radioterapia il trattamento dei tumori delle vie biliari si è arricchito di recente in alcuni casi selezionati delle terapie con bersaglio immunologico (immunoterapie). L’ampio spettro di alternative farmacologiche ora disponibili è in grado di produrre con sempre maggior frequenza “risposte terapeutiche” su questo tipo di tumore tali da permettere la sua asportazione in numerosi casi in cui ciò non appariva possibile, contribuendo comunque a un nettissimo miglioramento dei risultati globali;

Area delle procedure di radiologia interventistica ed endoscopia operativa per la palliazione dell’ittero e la gestione delle complicanze
In questo tipo di neoplasie la preservazione dello scarico della bile del fegato all’intestino è cruciale per mantenere l’adeguata funzione del fegato sottoposto a terapie di vario tipo. Mediante il posizionamento di protesi specifiche (stent biliari) e di drenaggi di vario tipo è possibile garantire questa condizione a cui va associata in genere una specifica competenza infettivologica (il rischio di infezioni è aumentato nei pazienti portatori di protesi biliari) ed epatologica (la funzione epatica residua deve essere garantita anche durante le terapie, essendo il fegato un organo indispensabile alla vita, privo di surrogati tecnologici che ne possano sostituire la funzione);

Area delle terapie di supporto, di assistenza domiciliare e di terapia del dolore
In alcuni casi la situazione di malattia impedisce interventi risolutivi e quindi orienta al perseguimento di risultati del tutto focalizzati sulla qualità di vita. In tali condizioni è cruciale il coinvolgimento di professionalità con competenze nutrizionali e di terapie del dolore al fine di garantire la massima qualità di vita possibile, nelle condizioni assistenziali migliori possibili, anche nei casi di insufficienza epatica.

Fanno stabilmente parte del Gruppo Neoplasie delle Vie Biliari dell’Istituto dei Tumori di Milano:

– il chirurgo è esperto in interventi sul fegato (epatectomie maggiori e minori), sulle vie biliari e nel trapianto di fegato, con competenze nelle ricostruzioni vascolari e biliari, negli approcci chirurgici mini-invasivi laparoscopici nonché nella gestione di tecniche di ipertrofizzazione del fegato per incrementare le possibilità di una bonifica completa della malattia a livello epatico. In dipendenza dalla presenza o meno dell’ittero e della necessità di demolizioni estese, il chirurgo deve avere anche competenze tali da considerare anche il trapianto di fegato tra le opzioni praticabili;

– l’oncologo medico e il gastroenterologo-epatologo hanno competenze precise nelle strategie di cura non-chirurgiche, ovvero che comportano l’uso di farmaci, siano essi indirizzati specificamente alle cellule neoplastiche (oncologo) che alla preservazione della funzionalità cellulare delle cellule epatiche (epatologo). Il fegato è l’organo metabolicamente più attivo dell’organismo umano e la cura di un tumore di quest’organo comporta sempre la ricerca di un equilibrio tra l’azione terapeutica diretta contro la neoplasia e la preservazione della funzione metabolica indispensabile alla sopravvivenza dei pazienti prima, durante e dopo le terapie. I trattamenti farmacologici sui tumori delle vie biliari sono peraltro sempre più basati sulla caratterizzazione molecolare delle cellule oggetto delle terapie, siano esse degenerate in neoplasia o sofferenti per la condizione di malattia e di sovraccarico metabolico sempre presente durante i trattamenti;

– il radiologo interventista ha un ruolo determinante nell’analisi dell’estensione della neoplasia, dei suoi rapporti con le strutture vascolari e linfatiche del fegato. TAC, RMN, PET ma anche colangio-RMN, ecoendoscopia e tecniche interventistiche di studio dell’anatomia biliare sono altrettanto indispensabili per programmare procedure preparatorie agli interventi maggiori e definire le strategie diagnostiche e terapeutiche anche di stampo non-chirurgico;

– l’endoscopista ha competenze cruciali in procedure di drenaggio delle vie biliari passando dall’interno del tubo digerente, con procedure definite di ERCP. Grazie alla capacità di raggiungere le vie biliari dal loro interno l’endoscopista esperto è in grado di valutare da una prospettiva privilegiata la situazione di malattia e anche di posizionare protesi in materiale plastico in grado di permettere il deflusso della bile di questi pazienti, sia in fase pre-operatoria che in caso di complicazioni delle varie procedure, che per gestire fasi più avanzate della neoplasia in combinazione con farmaci o trattamenti radioterapici;

–  il radioterapista programma ed esegue i trattamenti con radiazioni ionizzanti (radioterapia) sia in fase pre-che post-operatoria o con intenti di citoriduzione in fasi non-chirurgiche della malattia. La moderna radioterapia permette di collimare i fasci di radiazioni ionizzanti il modo sempre più preciso sia dall’esterno (radioterapia tradizionale) che con approcci stereotassici ad alta precisione (EBRT) che per iniezione “interna” di prodotti radioattivi (radioembolizzazione o radioterapia intra-arteriosa SIRT). Questo tipo di tecniche radioterapiche sono in grande sviluppo grazie alle innovazioni tecnologiche sempre più efficaci nel calcolare la preservazione del tessuto sano circostante al tumore dal danno da irradiazione;

– l’anatomo-patologo finalizza la diagnosi, definisce le caratteristiche del tumore e interpreta le varie analisi molecolari sulle cellule tumorali in combinazione don i dati clinici e diagnostici;

l’anestesista ed il rianimatore hanno specifiche competenze di gestione intraoperatoria della chirurgia del fegato e del trapianto con particolare riferimento alla gestione intensivistica dei pazienti con co-morbidità importanti. In collaborazione con epatologo e infettivologo e spesso con altre figure specialistiche come il nefrologo esperto in tecniche di dialisi o il nutrizionista esperto in terapie di supporto il rianimatore è in genere il principale responsabile del successo post-operatorio dei casi sottoposti a interventi complessi.

Esistono in Istituzioni di ricerca come la nostra anche sperimentazioni cliniche, per i pazienti non più responsivi alle terapie convenzionali. Ogni protocollo di sperimentazione è preventivamente approvato dal Comitato Etico e Scientifico dell’Istituto dei Tumori e offerto ai pazienti previa ampia rivalutazione di tutte le alternative disponibili.

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