Tumori neuroendocrini

I tumori neuroendocrini

I tumori neuroendocrini

I tumori neuroendocrini, frequentemente indicati come NET (dall’inglese Neuro-Endocrine Tumors), originano da particolari cellule presenti in diversi distretti dell’organismo, che hanno caratteristiche riferibili sia a cellule endocrine, cioè deputate alla produzione e al rilascio di ormoni, sia a cellule nervose, cioè legate al rilascio di neurotrasmettitori.

Si tratta di neoplasie rare: rappresentano meno dello 0.5% dei tumori maligni con soli 4-5 nuovi casi all’anno ogni 100.000 abitanti; nonostante la bassa incidenza, la prevalenza della malattia (cioè la sua presenza nella popolazione) non è trascurabile in quanto questi tumori hanno generalmente un decorso poco aggressivo e un’ottima prognosi, motivo per cui i pazienti convivono per molti anni con la malattia.

In passato i tumori neuroendocrini erano chiamati carcinoidi, ad indicare appunto un gruppo di tumori gastrointestinali a prognosi migliore rispetto ai classici adenocarcinomi; tale terminologia, oggi superata, sopravvive ancora a volte nella pratica clinica.

I tumori neuroendocrini

Le cellule neuroendocrine generalmente regolano varie attività fisiologiche; ad esempio modulano il flusso di aria a livello dei bronchi, promuovono la peristalsi intestinale o il rilascio di succhi digestivi dallo stomaco, dall’intestino e dal pancreas. Data la presenza di queste cellule in varie sedi del corpo, i tumori neuroendocrini possono colpire diversi organi quali l’intestino (sia il tenue che il colon), il pancreas, i polmoni, la tiroide, il timo o le ghiandole surrenaliche.

Tipi di tumore

Fonte: designcenter.uiowa.edu – © University of Iowa

I tumori neuroendocrini possono essere classificati sulla base di diversi parametri: clinici, istologici (riferiti a caratteristiche osservabili al microscopio) e topografici (relativi alla sede).

La peculiarità di questi tumori è legata alla secrezione di ormoni, la cui azione genera effetti su altre cellule e organi del nostro corpo, a seconda del tipo di ormone rilasciato. Questi effetti determinano una sintomatologia clinica varia, che in alcuni casi configura vere e proprie sindromi cliniche, associate all’iperproduzione da parte del tumore di un determinato ormone. In base alle caratteristiche cliniche della sintomatologia associata, i tumori neuroendocrini possono essere quindi classificati in funzionanti (30% dei casi) o non funzionanti (70%). Nei tumori funzionanti gli ormoni sintetizzati dal tumore producono degli effetti clinici (ad esempio l’ipoglicemia negli insulinomi, in conseguenza del rilascio di insulina da parte delle cellule tumorali), mentre nei tumori non funzionanti, in maggioranza, le sostanze rilasciate non sono attive e non danno luogo ad alcuna sintomatologia.

Considerando invece l’aspetto microscopico (all’esame istologico) delle cellule neuroendocrine si distinguono tumori ben differenziati e scarsamente differenziati.
I primi, pur essendo neoplasie maligne in grado di dare metastasi ai linfonodi e ad altri organi, sono generalmente associati ad una lenta crescita e ad un comportamento clinico indolente. Gli altri invece evolvono in modo più aggressivo con elevati tassi di crescita ed una rapida diffusione metastatica.

Infine, i tumori possono essere classificati in base all’organo da cui originano, e tale origine è solitamente associata ad un diverso comportamento clinico ed a diverse secrezioni ormonali, in base al tipo di cellule neuroendocrine presenti in quello specifico distretto. Il 60-70% dei tumori neuroendocrini origina dal tratto digestivo (cosiddetti NET gastro-entero-pancreatici: GEP-NETs), costituendo il 2% di tutti i tumori gastrointestinali. Al di fuori di questi, che analizzeremo separatamente nel dettaglio, la maggior parte dei restanti tumori neuroendocrini (20-30%) ha origine nei polmoni, dalla parete dei bronchi. Queste neoplasie comprendono le iperplasie delle cellule neuroendocrine, i carcinomi non-microcitomi con differenziazione neuroendocrina (NSCLC-ND) e altri tumori polmonari con caratteristiche neuroendocrine. Ulteriori possibili sedi meno comuni sono il timo (carcinoma neuroendocrino ben differenziato, detto carcinoide timico, microcitoma e carcinoma neuroendocrino a grandi cellule) e le ghiandole surrenaliche (feocromocitoma), dove si sviluppa dalle cellule deputate alla produzione di adrenalina. Dalle stesse cellule, presenti anche nei gangli nervosi del sistema autonomo, hanno origine altri tumori neuroendocrini, i paragangliomi. Il tumore a cellule di Merkel invece origina da cellule situate sotto la cute e i follicoli piliferi, crescendo in maniera diffusa a livello cutaneo. Più raramente i tumori neuroendocrini possono interessare la colecisti, le vie biliari, le ovaie, il testicolo, la vescica, la prostata, i reni e gli occhi.
Analizziamo nel dettaglio alcuni tipi di GEP-NETs.

Tumori neuroendocrini dello stomaco

I NET gastrici si dividono in 3 sottogruppi a seconda della causa all’origine della malattia. I più frequenti sono il tipo 1, cioè quelli che insorgono in quadri di infiammazione cronica che porta all’atrofia (gastrite atrofica), e quindi all’iperproliferazione delle cellule neuroendocrine dello stomaco. Si tratta di tumori a comportamento benigno, spesso multipli e piccoli. Nel tipo 2 l’iperproliferazione di queste cellule è sostenuta da un ormone (gastrina) prodotto in eccesso da un altro tumore neuroendocrino (gastrinoma), nel contesto della cosiddetta sindrome di Zollinger Ellison. I NET di tipo 3 sono invece tumori aggressivi, in genere più grandi, che insorgono sporadicamente nello stomaco.

Tumori neuroendocrini del piccolo intestino (intestino tenue)

I NET del piccolo intestino sono i più frequenti e possono presentarsi in modo multifocale (cioè con più sedi di malattia lungo l’intestino). Il rischio di questi tumori, oltre alla diffusione linfonodale nel mesentere frequentemente presente alla diagnosi, e metastatica a distanza (in prevalenza al fegato), è legata all’insorgenza di possibili complicanze: essi, crescendo, possono ostruire il lume dell’intestino, portando a quadri di occlusione intestinale, oppure sanguinare all’interno dell’intestino, determinando anemizzazione acuta o cronica.

Tumori neuroendocrini del pancreas

I NET pancreatici hanno una prognosi generalmente peggiore rispetto agli altri GEP-NETs. Tuttavia i NET con dimensioni ridotte (< 2 cm) e caratteristiche istologiche favorevoli (ben differenziati e con basso indice di proliferazione) hanno un decorso generalmente indolente. I tumori non funzionanti costituiscono la maggior parte dei NET pancreatici e sono in genere diagnosticati in stadio più avanzato, in quanto non danno origine ad una sintomatologia specifica. Tra i NET funzionanti i più frequenti sono gli insulinomi, tumori neuroendocrini generalmente benigni che producono l’insulina, l’ormone legato al metabolismo del glucosio, e i gastrinomi, che producono gastrina, un ormone che stimola la secrezione acida gastrica. Entrambi i tumori hanno quadri clinici particolari, conseguenti all’iperproduzione di questi ormoni.

Diagnosi

La rarità della malattia, il decorso lento e la sintomatologia atipica ne rendono problematica la diagnosi, che avviene in fase avanzata in oltre la metà dei casi. Cruciale è la visita medica con un’attenta analisi dei sintomi, della storia clinica e familiare. In base a tali elementi, se emerge il sospetto di un tumore neuroendocrino vanno prescritti accertamenti specifici.

Fattori di rischio

Anche a causa della rarità di questi tumori ci sono scarse evidenze in merito ai fattori di rischio che portano al loro sviluppo. Come per molte neoplasie, vengono diagnosticati più frequentemente nell’anziano, e stati di depressione del sistema immunitario ne possono predisporre l’insorgenza. Tra i fattori ambientali l’unica evidenza riguarda l’esposizione solare eccessiva.

Evoluzione della malattia e prognosi

I tumori neuroendocrini hanno un’evoluzione lenta e un decorso lungo, sebbene in alcuni casi possano essere anche molto aggressivi.
La prognosi è estremamente variabile; essa è di solito migliore rispetto ai più frequenti adenocarcinomi nei rispettivi organi di origine e dipende da quanto è avanzato lo stadio del tumore alla diagnosi, oltre che dal grado di differenziazione.

Terapie

Alla luce della rarità di queste neoplasie è fondamentale che il trattamento avvenga all’interno di Centri altamente specializzati, in grado di concentrare casistiche sufficienti a maturare un’adeguata esperienza e dotati delle competenze tecniche e delle attrezzature tecnologiche per un’ottimale gestione dei pazienti, che richiede un approccio multidisciplinare integrato.

Dopo le terapie

Nei tumori neuroendocrini con malattia localizzata o localmente avanzata e in casi selezionati di malattia metastatica confinata al fegato le terapie si avvalgono generalmente della sola chirurgia.
Dopo l’intervento chirurgico, che ha un impatto variabile a seconda della sede del tumore, il paziente torna alle sue abitudini di vita e non sono di solito necessarie terapie mediche.

Prevenzione e sintomi

Prevenzione

Data l’assenza di significativi fattori di rischio ambientali non esistono strategie di prevenzione per i tumori neuroendocrini. Nel caso di familiarità o in presenza di quadri clinici riferibili alle rare malattie ereditarie note è indicata la consulenza genetica. Alla luce della rarità e della sintomatologia varia e spesso atipica associata ad alcuni dei tumori neuroendocrini è necessaria un’attenta valutazione clinica per una corretta diagnosi, a cui spesso si arriva tardivamente e dopo il consulto di molti specialisti.

Sintomi

Data la lenta progressione i tumori neuroendocrini possono rimanere asintomatici per lungo tempo, con frequenti ritardi nella diagnosi. Nei tumori non funzionanti (cioè non producenti ormoni attivi) i sintomi sono spesso aspecifici, condivisi anche da patologie non oncologiche, e questo può favorire ritardi nella diagnosi. Quando compaiono sintomi specifici, sulla base dell’organo coinvolto, si tratta spesso di tumori in stadio avanzato. Soprattutto nei NET metastatici, in particolare nei casi di tumori secondari del fegato (tumori che originano in organi diversi dal fegato), si manifesta la cosiddetta “sindrome da carcinoide” causata dalla produzione eccessiva di un ormone aspecifico prodotto da molti tipi di tumori neuroendocrini, la serotonina. I sintomi tipici di questa sindrome sono: episodi di “flushing” (vampate di calore e rossore al volto), diarrea, aumento della frequenza cardiaca e difficoltà respiratorie (crisi asmatiche).

Nei tumori funzionanti l’iperproduzione di ormoni provoca delle vere e proprie sindromi, ma il quadro clinico di questi tumori può essere subdolo e complesso, ed il percorso diagnostico dei pazienti è spesso travagliato. Negli insulinomi, NET che producono insulina, il sintomo guida per la diagnosi sono ricorrenti episodi di ipoglicemia (abbassamento dei livelli di glucosio nel sangue associati a  sudorazione, tremore, confusione mentale, annebbiamento della visione o mal di testa). Nei gastrinomi l’iperproduzione di gastrina, stimolando un’abbondante secrezione acida gastrica, è responsabile della sindrome di Zollinger Ellison, che si manifesta con ulcere peptiche multiple.

Sintomatologia comune nei pazienti con tumori neuroendocrini sono la febbricola, il vomito (nei NET occludenti del piccolo intestino), la tosse persistente (nei NET bronchiali), l’ipertensione, la tachicardia (incremento dei battiti cardiaci), la diminuzione dell’appetito e la perdita di peso.

Diagnosi

La rarità della malattia, il decorso lento e indolente e la sintomatologia sfumata e atipica rendono spesso problematica la diagnosi dei tumori neuroendocrini, che avviene in fase avanzata in oltre la metà dei casi. Ancora più cruciale che in altri tumori è la visita medica con un’attenta analisi dei sintomi, della storia clinica e familiare. In base a tali elementi, se emerge il sospetto di un tumore neuroendocrino vengono prescritti accertamenti specifici.

Gli esami del sangue e delle urine sono un primo strumento utile; il dosaggio di ormoni prodotti in eccesso dal tumore, può segnalare la presenza di un problema a livello endocrino, fungendo essi da veri e propri “marcatori” tumorali. In particolare, alcuni di questi marcatori (cromogranina A ed enolasi neurone specifica) sono prodotti in modo aspecifico da quasi tutti i tumori neuroendocrini, anche da quelli non funzionanti, ed il riscontro di elevati livelli nel sangue indica in modo generico la presenza di un tumore neuroendocrino. I risultati di questi marcatori devono essere interpretati con cautela, in quanto possono essere riscontrati livelli elevati anche in condizioni parafisiologiche. Ad esempio, il valore della cromogranina A risulta incrementato nei pazienti che assumono farmaci (gli inibitori della pompa protonica usati per la protezione gastrica), in caso di malattie croniche (cirrosi, enfisema, retto-colite ulcerosa) e dopo l’assunzione di cibi quali banane, frutta secca e cioccolato. Un altro esame aspecifico è il dosaggio urinario dell’acido 5-idrossi-indol-acetico (5-HIAA, un metabolita della serotonina), che risulta aumentato soprattutto nei tumori con elevata produzione di serotonina, responsabile della sindrome da carcinoide (ad esempio i tumori metastatici). Vi sono poi tutti gli ormoni prodotti dai tumori funzionanti (insulina, glucagone, gastrina etc.), che pur essendo ormoni che si trovano fisiologicamente nel sangue, in presenza di questi tipi di tumori assumono valori non correlati alla normalità; un esempio è  l’elevato dosaggio di insulina (l’ormone responsabile dell’abbassamento dei livelli di glucosio nel sangue) in un paziente con ipoglicemia.

Gli esami biochimici su sangue e urine, pur ponendo dei sospetti clinici, non sono sufficienti per la diagnosi e devono necessariamente essere integrati da accertamenti radiologici (ecografia, TAC, RM), volti a localizzare il tumore e definirne lo stadio, identificando eventuali metastasi ai linfonodi o ad altri organi. Quando tecnicamente fattibile, la biopsia (prelievo di un campione di tessuto tumorale per la diagnosi istologica al microscopio) è la metodica che consente la certezza diagnostica. Per i tumori neuroendocrini del pancreas, l’eco-endoscopia (tecnica che comporta l’esecuzione di un’ecografia del pancreas dall’interno, attraverso un particolare gastroscopio) è utile sia per studiare il tumore ed i suoi rapporti con i grandi vasi addominali che per prelevarne un frammento per la diagnosi istologica (biopsia). Nella diagnostica per immagini di questi tumori risultano inoltre molto utili le tecniche di medicina nucleare: sfruttando la captazione della somatostatina (un ormone) da parte di questi tumori, è possibile marcare questa sostanza con dei traccianti radioattivi che vengono poi rilevati con la scintigrafia o la PET. Grazie alla specificità della captazione da parte di questi tumori, queste metodiche consentono un’accuratezza diagnostica molto superiore alla radiologia standard, oltre a permettere la localizzazione estremamente precisa del tumore, utile sia nei casi di neoplasie molto piccole, non visibili con altre tecniche, che per identificare tutte le sedi di malattia.

Fattori di rischio

Anche a causa della rarità di questi tumori ci sono scarse evidenze in merito ai fattori di rischio che portano al loro sviluppo. Come per molte neoplasie, i tumori neuroendocrini vengono diagnosticati più frequentemente nell’anziano, con un’incidenza di alcuni tipi quali feocromocitoma e tumore a cellule di Merkel più alta negli uomini rispetto alle donne. Stati di depressione del sistema immunitario, legati ad esempio al virus dell’HIV o alle terapie immunosoppressive in pazienti trapiantati, possono predisporre allo sviluppo di varie neoplasie, tra cui i tumori neuroendocrini. Tra i fattori ambientali l’unica evidenza riguarda l’esposizione solare eccessiva e l’utilizzo professionale di arsenico, che possono creare un aumentato rischio di sviluppare il tumore a cellule di Merkel. Esistono infine alcune malattie ereditarie molto rare, caratterizzate da alterazioni genetiche ben definite associate a determinati tipi di tumori neuroendocrini, come ad esempio le sindromi MEN1 e MEN2 (neoplasia endocrina multipla di tipo 1 o 2) e la neurofibromatosi di tipo 1 o sindrome di Von Hippel-Lindau. 

Evoluzione della malattia e prognosi

I tumori neuroendocrini hanno tendenzialmente un’evoluzione lenta e un decorso lungo, sebbene in alcuni casi possano essere anche molto aggressivi. Trattandosi di un gruppo di neoplasie eterogeneo per sede e caratteristiche biologiche, la prognosi è estremamente variabile. Tuttavia, essa è di solito migliore rispetto ai più frequenti adenocarcinomi nei rispettivi organi di origine e, come in altri casi, dipende fortemente da quanto è avanzato lo stadio del tumore alla diagnosi, oltre che dal grado di differenziazione. Pur non esistendo un unico sistema di stadiazione universalmente condiviso, in tutti i NET si distinguono grossolanamente tre stadi di malattia: localizzato, quando la malattia è confinata all’organo di origine (per esempio l’intestino tenue, il pancreas, il polmone, etc.); localmente avanzato quando il tumore ha invaso i tessuti circostanti o i linfonodi regionali; metastatico, quando sono presenti metastasi a distanza, che nei GEP-NETs si localizzano più frequentemente nel fegato. Tra le variabili con implicazioni prognostiche vi è la localizzazione del tumore: i NET di stomaco, appendice e retto sono generalmente associati a prognosi più favorevole, mentre i NET di intestino tenue e colon, e ancor di più i NET pancreatici, hanno prognosi peggiore.

Terapie

Alla luce della rarità di queste neoplasie è fondamentale che il trattamento avvenga all’interno di Centri altamente specializzati, in grado di concentrare casistiche sufficienti a maturare un’adeguata esperienza e dotati delle competenze tecniche e delle attrezzature tecnologiche necessarie per un’ottimale gestione di questi pazienti, che richiede un approccio multidisciplinare integrato.

In caso di malattia localizzata o localmente avanzata la chirurgia ha un ruolo primario, in quanto l’asportazione radicale del tumore con il bacino di drenaggio linfatico permette in molti casi una cura definitiva. Il trattamento chirurgico include sempre più frequentemente interventi mini invasivi per via laparoscopica. Dato il basso potenziale maligno, in casi particolari di tumori localizzati poco aggressivi si possono attuare strategie di osservazione ed evitare l’intervento chirurgico. 

Le indicazioni per il trattamento dei tumori neuroendocrini del tratto gastro-entero-pancreatico sopra citati sono:

NET gastrici e duodenali

Nei NET gastrici di tipo 1 viene generalmente impostato un programma di follow-up endoscopico con gastroscopie periodiche ed asportazione solo dei tumori di dimensione >1 cm, sempre per via endoscopica. Nei tumori di tipo 2 il trattamento è quello del gastrinoma, che deve essere identificato e resecato. Il trattamento dei NET di tipo 3 richiede invece una chirurgia radicale al pari dell’adenocarcinoma (gastrectomia subtotale o totale e linfadenectomia). I NET che originano dalla prima parte dell’intestino tenue, il duodeno, sono molto rari e vengono gestiti con resezione endoscopica, se di piccole dimensioni e senza coinvolgimento dei linfonodi, mentre negli altri casi la sede del tumore obbliga ad un intervento ampiamente demolitivo (duodenocefalopancreasectomia).

NET del piccolo intestino (intestino tenue)

La gestione dei NET intestinali è chirurgica nella maggior parte dei casi, non solo nei casi localizzati o con interessamento dei linfonodi loco-regionali, ma anche in quelli con metastasi, al fine di prevenire le possibili complicanze (ostruzione e sanguinamento).

NET pancreatici

Data la complessità della chirurgia pancreatica e la natura indolente dei NET di basso grado e di piccole dimensioni, le linee guida indicano un atteggiamento attendista, con follow-up per i NET <2 cm, riservando la chirurgia in caso di crescita significativa. Anche nei casi in cui la chirurgia è indicata, data la scarsa aggressività di queste lesioni, accanto ai classici interventi sul pancreas, invasivi e ad alto impatto sul paziente oltre che gravati da elevati tassi di complicanze, sono spesso proponibili interventi meno demolitivi (ad esempio è possibile risparmiare la milza nel caso di tumori del corpo e della coda del pancreas) o addirittura si può procedere ad enucleoresezioni (cioè asportazioni del tumore preservando l’integrità del resto della ghiandola pancreatica), spesso per via laparoscopica.

Nei tumori in stadio avanzato la terapia di scelta è di solito medica; nel caso di metastasi limitate al solo fegato la chirurgia ha un ruolo importante. Infatti, l’asportazione chirurgica delle metastasi migliora significativamente la prognosi e consente in alcuni casi la guarigione definitiva anche in questi pazienti. In altri casi, la chirurgia può essere utilizzata per ridurre la massa tumorale a scopo palliativo, soprattutto nei pazienti con sindrome da carcinoide, scarsamente controllata dalla terapia medica. Infine, in pazienti selezionati con malattia metastatica confinata al fegato ma non asportabile chirurgicamente, il trapianto di fegato offre l’opportunità di un trattamento radicale potenzialmente curativo.

Laddove le metastasi al fegato non possano beneficiare della chirurgia, in aggiunta alle terapie mediche esiste una classe di trattamenti cosiddetti loco-regionali, in quanto agiscono localmente solo sull’organo. Tra questi i più utilizzati sono la chemioembolizzazione trans-arteriosa (TACE, che consiste nella chiusura dei vasi che nutrono il tumore per mezzo di agenti embolizzanti combinata con farmaci chemioterapici), la termoablazione (che induce necrosi del tumore per mezzo di appositi aghi inseriti all’interno delle lesioni) e la radioembolizzazione (TARE, una radioterapia interna attraverso isotopi radioattivi iniettati per via arteriosa).

Nei casi di malattia metastatica diffusa, l’opzione migliore è quella della terapia sistemica (che raggiunge tutto l’organismo e quindi agisce su tutte le sedi tumorali). La terapia di prima linea sfrutta la presenza di recettori della somatostatina sul tumore. L’azione dei farmaci cosiddetti “analoghi della somatostatina” produce effetti inibitori sia sulla produzione ormonale sia sulla proliferazione ed è in grado di controllare la sindrome da carcinoide. Questa terapia può essere sufficiente per arrestare la progressione della malattia in una cospicua quota di pazienti, soprattutto in quelli con tumori ben differenziati a basso grado. Nei casi di tumori più aggressivi vengono in genere utilizzate combinazioni di diversi farmaci chemioterapici (polichemioterapia). Recentemente, alle terapie classiche si sono affiancati nuovi farmaci biologici quali everolimus e sunitinib, utili soprattutto nei tumori neuroendocrini ad origine pancreatica.

Un’altra terapia disponibile per i NET avanzati che sfrutta, analogamente ai farmaci che mimano l’azione della somatostatina, la capacità di alcuni tumori neuroendocrini di assorbire la somatostatina o altre sostanze, è la cosiddetta terapia radiorecettoriale. Legando a questi ormoni sostanze radioattive (ad esempio Iodio131 o Lutezio177 o Gallio68Dotatoc o Yttrio90) è possibile eseguire una radioterapia selettiva sulle cellule tumorali, ovunque localizzate, risparmiando quelle sane.

La molteplicità e la complessità delle terapie disponibili per questa malattia, che coinvolge professionalità e competenze diverse, rende assolutamente necessaria una gestione multidisciplinare ed integrata dei pazienti al fine di massimizzare l’impatto prognostico di ciascun trattamento.

Dopo le terapie

Nei tumori neuroendocrini con malattia localizzata o localmente avanzata e in casi selezionati di malattia metastatica confinata al fegato le terapie hanno intento curativo e si avvalgono generalmente della sola chirurgia. Dopo l’intervento chirurgico, che ha un impatto variabile a seconda della sede del tumore, il paziente torna alle sue abitudini di vita e non sono di solito necessarie terapie mediche. Segue un programma di follow-up, ovvero controlli medici a scadenze periodiche, che hanno l’obiettivo di identificare precocemente un’eventuale recidiva, valutare e trattare le possibili complicanze legate al trattamento e garantire un supporto psicologico nel ritorno alla normalità.

Le visite mediche prevedono una revisione della storia clinica del paziente, un esame obiettivo e clinico, l’esecuzione di esami del sangue (compresa la ricerca del marcatore tumorale CromograninaA, il cui innalzamento può indicare una recidiva) e di esami strumentali (solitamente, una TAC torace/addome con mezzo di contrasto).

Nei tumori neuroendocrini con metastasi diffuse le terapie mediche hanno lo scopo di arrestare la progressione e di “cronicizzare” la malattia. In molti casi, grazie a progressivi aggiustamenti delle terapie mediche e con il contributo di trattamenti loco-regionali o della terapia radiorecettoriale, ciò è possibile per tempi anche molto lunghi. In questi pazienti è quindi necessario un programma di follow-up a lungo termine con lo scopo di gestire gli effetti collaterali delle cure, identificare la progressione, ottimizzare in sede multidisciplinare l’iter terapeutico e fornire supporto al paziente nel corso della malattia.

La zebra è usata come simbolo di molte associazioni per lo studio e la cura dei tumori neuroendocrini. Questa scelta si basa sulla similitudine tra la rarità dei tumori NET e l’analoga piccola probabilità che ciascuno associa al sentire un rumore di zoccoli che si avvicina: “Se senti uno scalpitio di zoccoli, pensi al cavallo, non alla zebra”. In genere, si pensa sempre alla causa più probabile; il tumore neuroendocrino invece è la zebra. Pensare alla diagnosi di NET è analogo a pensare che il rumore di zoccoli che si avvicina è dovuto a zebre e non a cavalli.

La ricerca…

Grazie al miglioramento ed alla diffusione delle tecniche radiologiche di diagnostica per immagini negli ultimi anni si è assistito ad un significativo incremento delle diagnosi casuali di NET. Tuttavia, come abbiamo visto, spesso questi tumori si comportano in modo poco aggressivo e, soprattutto quelli in stadio precoce, possono rimanere stabili per lunghissimo tempo anche senza terapie. Diversi filoni di ricerca si stanno quindi occupando di definire quali tumori richiedano un trattamento aggressivo di tipo chirurgo ed in quali casi invece possa essere proposta una strategia di follow-up, cioè di controlli nel tempo, riservando l’intervento chirurgico solo quando il tumore manifesta la tendenza ad evolvere.

  • Il “NET tumor board” partecipa ad uno studio internazionale sui NET pancreatici piccoli (ovvero di dimensioni <2 cm senza sintomi), che hanno generalmente bassa aggressività e ridotte probabilità di diffusione. Lo studio paragona i risultati ottenuti in pazienti trattati con intervento con quelli che entrano in un programma di stretto follow-up. Nel caso in cui fosse dimostrata la sicurezza di tale programma, molti pazienti in futuro potranno evitare interventi chirurgici al pancreas, ancora oggi gravati da tassi di complicanze non trascurabili.
  • Ampia apertura a protocolli di ricerca esiste nel nostro Gruppo per i NET in stadio precoce, dove l’intervento chirurgico è in grado di ottenere la completa eradicazione della malattia con un ritorno alla normalità. Sono attivi studi sulla individuazione dei linfonodi possibile sede di diffusione metastatica attraverso la marcatura pre-operatoria con traccianti radioattivi che possono essere captati dalle sedi occulte del tumore con lo stesso principio della terapia radiorecettoriale. Ciò rende “visibili” e quindi asportabili le localizzazioni della malattia non visibili con nessuna altra metodica. Tale approccio, che migliora l’accuratezza della rimozione chirurgica, è definito come radio-guided surgery, ovvero chirurgia radio-guidata.
  • Specifici protocolli clinici sono attivi nel grande gruppo di pazienti portatori di metastasi epatiche. Malgrado gli elevati tassi di recidiva, in casi selezionati la resezione chirurgica delle metastasi è in grado di raggiungere risultati definitivi. Nei casi di metastasi non resecabili sono attivi protocolli di trattamento e studio di efficacia delle terapie loco-regionali, opportunamente integrate con le terapie farmacologiche.
  • Uno specifico settore di trattamento delle metastasi epatiche è quello della applicazione del trapianto di fegato, che attraverso la sostituzione d’organo rende possibile l’asportazione del tumore anche nei casi in cui la chirurgia resettiva tradizionale non sia possibile. Il nostro Gruppo in Istituto Nazionale dei Tumori ha definito in proposito i criteri di accesso a questo importante strumento terapeutico definiti come “Milan NET criteria”, al fine di ottimizzare i risultati a lungo termine per l’utilizzo di una risorsa limitata quale la donazione d’organo. Grazie ai nostri risultati il trapianto è oggi integrato a pieno titolo nell’ambito delle strategie oncologiche di trattamento delle metastasi epatiche da NET. 

Altre ricerche riguardano i NET appendicolari, diagnosticati spesso in modo casuale dopo interventi chirurgici per appendicite acuta. In alcuni casi, dopo questa diagnosi, è indicato un ulteriore intervento consistente nell’asportazione del colon destro, allo scopo di “radicalizzare” l’asportazione. Tuttavia, i criteri per porre questa indicazione chirurgica non sono ancora del tutto definiti e nel nostro Centro è in corso la revisione della casistica per individuare quali pazienti possano beneficiare di un trattamento meno aggressivo.


…continua

Tra le ulteriori ricerche cliniche attive e coordinate dal nostro Gruppo vi sono quelle dedicate a:

  • Nuovi marcatori tumorali (trascritti genetici) presenti nel sangue dei pazienti con tumore NET, che possano aiutare a diagnosticare e soprattutto a seguire i pazienti affetti da NET nel tempo, migliorando la definizione della risposta ai vari trattamenti.
  • Modalità di diagnosi e trattamento delle riprese di malattia dopo trapianto di fegato per metastasi epatiche, al fine di migliorare i criteri di selezione per il trapianto e definire i migliori trattamenti della recidiva post-trapianto.

Partecipazione al Registro italiano dei tumori NET (attraverso la società Italiana che riunisce gli specialisti di questa patologia: ITANET) con l’obiettivo di costruire un’ampia casistica su base nazionale in grado di orientare investimenti consistenti su questa patologia rara ma di grande importanza clinica e scientifica.

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Il gruppo di lavoro sui tumori neuroendocrini (NET Tumor Board) è certificato dall’ ENETs (Euroeann Society of Neuroenndocrine Tumors)

Tumori neuroendocrini

Tumori neuroendocrini

Questo tipo di tumori rari può essere meglio affrontato centralizzando il loro trattamento in Centri adeguati come quello dell’Istituto dei Tumori di Milano, dove sono disponibili tutte le terapie (dalla biopsia al trapianto) e dove l’approccio multidisciplinare alla scelta della cura è applicato in modo sistematico

Il gruppo di lavoro sui Tumori Neuroendocrini (NET o NEN) attivo presso l’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano è certificato dalla Società Europea dei Tumori Neuroendocrini (ENETs) dopo rigorosi processi di controllo dell’attività e dei risultati ripetuti a scadenza triennale.

– Sono solo 6 i Centri certificati dall’ENETs in Italia e quello presente in Istituto Tumori è quello con la maggiore casistica di trattamenti chirurgici.

– Al gruppo contribuiscono professionisti con competenze diverse, i quali collegialmente studiano ogni caso clinico ed elaborano il miglior percorso terapeutico proponibile ad ogni singolo paziente. Oltre ai fattori oncologici (attinenti a come si presenta il tumore), il Tumor Board NET prende in considerazione le condizioni generali del paziente e le sue co-morbidità, nell’ottica di preservare la migliore qualità e quantità di vita e di impostare un percorso di cura che in questo tipo di tumori è spesso lungo.

– Ogni strategia di diagnosi e cura viene discussa assieme al/alla paziente ed alle persone a lui/lei vicine, in una logica di informazione e trasparenza oltre che di attenzione alle aspettative di ciascuno.

Fanno stabilmente parte del gruppo NET tumor board dell’Istituto dei Tumori di Milano:

– il chirurgo oncologo con esperienza specifica nella patologia e negli interventi necessari in questi pazienti eseguiti sia con tecniche convenzionali che con tecniche mini invasive laparoscopiche. In vari studi si è dimostrato che la chirurgia di asportazione del tumore NET primitivo è di grande beneficio nell’interrompere l’evoluzione della malattia verso la fase metastatica ed anche sulle metastasi in molti casi la chirurgia permette di ottenere grandi vantaggi di sopravvivenza e qualità di vita;

– l’oncologo medico, esperto nei trattamenti farmacologici sui tumori neuroendocrini, sia con l’impiego di farmaci biologici (come gli analoghi della somatostatina nelle loro varie formulazioni) che a volte con chemioterapici e farmaci a specifico target molecolare;

– l’endocrinologo o endocrino-oncologo si aggiunge spesso all’oncologo medico nella precisazione di diagnosi e cura dei disordini endocrini derivanti dalla secrezione ormonale di alcuni dei tumori NET. Spesso importante è il loro ruolo nella diagnostica e trattamento di alcune patologie neuroendocrine su base familiare ed ereditaria;

– il medico nucleare, che in questa patologia ha grande ruolo sia nell’interpretazione della diagnostica per immagini che utilizza radioisotopi (scintigrafie, octreoscan, PET con Gallio68 etc.) che anche nella impostazione e conduzione delle terapie radiometaboliche, definite spesso con la sigla PRRT (Peptide Receptor Radionuclide Therapy: Radio terapia Recettoriale Metabolica) che utilizzano generalmente isotopi veicolati in grado di agganciarsi specificamente ai recettori della somatostatina, che le cellule di molti dei tumori NET esprimono specificamente. Le competenze protezionistiche per l’uso di isotopi radioattivi come Iodio131 o Lutezio177 o Gallio68 Dotatoc devono esser molto alte nei Centri che somministrano tali terapie, con specialisti di tipo medico-nucleare che devono garantire non solo l’efficacia ma anche l’assoluta sicurezza delle somministrazioni di prodotti così delicati;

– il radiologo interventista, figura essenziale non solo per l’interpretazione delle immagini raccolte nelle indagini radiologiche (TAC, RMN, etc.), ma anche per le competenze sulle metodiche radiologiche interventistiche utilizzate nel trattamento di alcune presentazioni dei tumori NET, come nelle metastasi epatiche (dove spesso sono impiegate terapie come TACE, TARE, termoablazione etc.), oltre che nella gestione di possibili complicanze dei trattamenti messi in atto da altri specialisti;

– l’anatomo-patologo che finalizza una diagnosi di solito non facile attraverso approfonditi studi di immunoistochimica e di ricerca molecolare tesa a definire le caratteristiche biologiche – spesso molto complesse – del tumore compresa la sua reale malignità, potenzialità di crescita, predisposizione alla risposta a cure dirette su alcuni recettori specifici etc. Quanto più la diagnosi anatomo-patologica è precisa quanto maggiore è la possibilità di indirizzo di cure specifiche, con conseguente significativo impatto sulla prognosi a breve e lunga distanza;

– l’endoscopista, fondamentale nella stadiazione dei tumori neuroendocrini dei distretti gastrointestinale e colico e, soprattutto per i NET gastrici e duodenali, con esperienza nelle resezioni endoscopiche dei tumori gastroenterici negli stadi più precoci.

A questi membri permanenti del NET Tumor Board possono aggregarsi in casi particolari altre competenze, come quelle offerte da: radioterapista, che programma e cura l’esecuzione di trattamenti che utilizzano radiazioni ionizzanti (radioterapia); anestesista e rianimatore con competenze di gestione intraoperatoria in una vasta gamma di possibili interventi chirurgici e di terapia intensiva dei pazienti con co-morbidità importanti;  cardiologo e diabetologo, esperti nella gestione di problemi legati a comorbidità presenti nei pazienti o correlate alle sindromi endocrine generate dalla secrezione anomala di alcuni di questi tumori; psicologo, per necessità di supporto assistenziale sia ai pazienti che ai famigliari nel corso di una patologia spesso di lunga durata in un arco molto ampio di vita del/della paziente;  medico di laboratorio e/o ricercatori di base con competenze specifiche di analisi e dosaggio di composti endocrini-ormonali secreti dai tumori NET e spesso unica fonte di ausilio alla diagnosi ed alla gestione del follow-up prolungato di molti di questi pazienti dopo la somministrazione delle varie terapie.

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